O novo medicamento para Alzheimer apresenta sinais promissores em testes

Na busca por uma droga para tratar a doença de Alzheimer, até mesmo um sopro de sucesso pode ser inebriante. Isso ajuda a explicar por que uma droga experimental chamada BAN2401, que há alguns meses parecia se juntar a um crescente grupo de candidatos fracassados, gerou tanta agitação ontem na Conferência Internacional da Associação de Alzheimer em Chicago, Illinois.

Em um estudo de fase II, a droga já não mostrara o nível de benefício que seus desenvolvedores – a Biogen Inc. em Cambridge, Massachusetts; e Eisai Co. Ltd. em Tóquio – definida como o endpoint primário do estudo. Mas ontem as empresas apresentaram uma série de outras análises do mesmo estudo que sugerem que o BAN2401 pode diminuir o ritmo do declínio cognitivo nos pacientes de Alzheimer e reverter o acúmulo de uma proteína cerebral que estimula a neurodegeneração da doença. Mas o subgrupo de pacientes que mostrou esses benefícios foi relativamente pequeno – 161 pessoas – e uma mudança inesperada na forma como o estudo foi randomizado causou certo ceticismo nos resultados. Para muitos, os resultados são preliminares demais para celebrar.

“Se esses resultados que vimos hoje apresentarem-se em testes clínicos de fase III, então você está olhando para medicamentos modificadores da doença – o primeiro para a doença de Alzheimer”, diz Keith Fargo, diretor de programas científicos e divulgação da Associação de Alzheimer em Chicago. Illinois. “Mas você não sabe se eles vão dar certo até que você realmente faça o teste da fase III.”

Como vários outros medicamentos para Alzheimer em desenvolvimento, o BAN2401 tem como alvo o β-amilóide, o fragmento de proteína que forma placas pegajosas ao redor dos neurônios. Muitos cientistas acreditam que o β-amilóide é um dos principais culpados na doença de Alzheimer, bloqueando a comunicação entre os neurônios e, eventualmente, matando-os. O BAN2401 é um anticorpo que se liga e ajuda a eliminar as estruturas β-amilóides conhecidas como protofibrilas, que estão se aglomerando nas placas.

O estudo incluiu 856 pacientes com uma forma precoce e leve de Alzheimer e contou com uma nova medida de função cognitiva – o Alzheimer’s Disease Composite Score (ADCOMS) – projetado para detectar mudanças sutis em pessoas com doença em estágio inicial. As empresas também decidiram por um projeto de estudo inovador e complicado. O julgamento seria “adaptativo”; em vez de atribuir aleatoriamente um participante a um dos cinco grupos de tratamento, cada um recebendo uma dose diferente do medicamento, o sistema de atribuição aumentava a probabilidade de que um paciente recebesse a dose que parecia estar funcionando melhor no momento em que entrou no estudo. .

Os pesquisadores também se basearam em um método estatístico – conhecido como estatística bayesiana – para analisar como os diferentes grupos de pacientes estavam respondendo ao medicamento enquanto o estudo estava em andamento, em vez de esperar até que estivesse completo para fazer a análise estatística. Essa abordagem pretendia dar aos pesquisadores uma sugestão anterior sobre se a droga provavelmente funcionaria. Este foi o primeiro uso de estatísticas Bayesian em um julgamento de Alzheimer, diz Fargo. “Acho que a empresa se sentiu muito bem com essa droga”, diz ele, e acredita que a análise de Bayses pode permitir “uma decisão mais rápida sobre se deve ou não ir para a fase III”.

Mas a estratégia parece ter saído pela culatra. Essa análise inicial, com 12 meses de tratamento, deveria revelar pelo menos 80% de probabilidade de que o BAN2401 reduzisse a taxa de declínio cognitivo em 25% ou mais, em comparação com um placebo. A droga não esclareceu esse bar, Biogen e Eisai revelou em dezembro de 2017. Em vez disso, a probabilidade foi estimada em 64%, explicou Lynn Kramer, diretor clínico da divisão de neurologia de Eisai, na apresentação de ontem – “relativamente próximo”. disse.

Mas depois de seguir os pacientes por mais 6 meses, as empresas ficaram muito mais otimistas. Eles anunciaram no início deste mês que em alguns pacientes, a droga teve efeitos significativos, afinal. E a apresentação de hoje foi o primeiro vislumbre do tamanho desses efeitos: depois de 18 meses, os 161 pacientes que receberam a maior das cinco doses testadas tiveram um declínio cognitivo 30% mais lento do que os que receberam placebo, medido pelo ADCOMS. Esse grupo viu um declínio 47% mais lento do que o placebo por outra medida cognitiva mais tradicional, conhecida como subescala cognitiva da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer. Imagens do cérebro também revelaram que a droga reduziu os níveis de placas amilóides em todos os grupos de dosagem, e que 81% dos participantes foram considerados “negativos para amiloides” em uma tomografia cerebral após 18 meses de tratamento.

Mas Kramer também descreveu uma mudança imprevista e potencialmente problemática no julgamento. Os pesquisadores monitoraram pacientes por inchaço do cérebro, um potencial risco de segurança desse e de outros anticorpos antiamilóides – particularmente em pacientes com um gene chamado APOE4, que aumenta o risco de Alzheimer e está ligado a um declínio cognitivo mais rápido. Em julho de 2014, uma agência reguladora fora dos Estados Unidos – as empresas não especificaram qual deles – solicitou que o estudo deixasse de atribuir essas transportadoras da APOE4 ao braço de maior dose (e risco potencialmente maior) do estudo. A empresa cumpriu esse pedido.

Esse movimento não apenas reduziu o tamanho do grupo de altas doses, mas criou uma variável potencialmente confusa: esse grupo mostrou um declínio mental mais lento porque a droga estava funcionando ou porque continha menos pessoas geneticamente propensas a declinar rapidamente?

Em parte por causa dessa mudança, “acho que as pessoas provavelmente não estão tão empolgadas quanto antes”, diz Lawrence Honig, neurologista da Faculdade de Médicos e Cirurgiões Vagelos da Universidade de Colúmbia, sobre a apresentação de ontem. Ele não esteve envolvido no estudo, mas é investigador de outros estudos de drogas desenvolvidos pela Eisai e pela Biogen. A mudança para a randomização do estudo “afeta um pouco a interpretação”, diz Honig, embora “mesmo sem essas ressalvas [o teste] não seja conclusivo”. Ele observa que outros candidatos a drogas de Alzheimer pareciam promissores na fase II e falhou em um estudo maior.

Ainda não está claro que tipo de estudo a Biogen e a Eisai precisarão realizar para comprovar a eficácia do medicamento para a Food and Drug Administration dos EUA. Seu acompanhamento será um dos poucos esforços acompanhados de perto nesta classe de candidatos a medicamentos. As empresas também estão desenvolvendo em conjunto um anticorpo diferente para o alvo amiloide, o aducanumabe, que catapultou diretamente para um grande estudo de fase III em 2015, após promissoras indicações de benefício em apenas 125 pacientes. Esse estudo deverá produzir resultados em 2020.