Estudo revela imagens do coronavírus formando tentáculos nas células

Mas descoberta ajudará a identificar novo tratamento

Imagens surpreendentes, nunca antes vistas, mostram que o novo coronavírus seqüestra proteínas em nossas células para criar tentáculos monstruosos que se ramificam e podem transmitir infecção às células vizinhas.

A descoberta, acompanhada de evidências de medicamentos potencialmente mais eficazes contra o COVID-19, foi publicada no sábado na revista Cell por uma equipe internacional de cientistas.

Imagem por microscopia de fluorescência de células epiteliais humanas retiradas do cólon e infectadas com SARS-CoV-2, o vírus que causa o COVID-19. As células infectadas produzem tentáculos, conhecidos formalmente como filópodes (em branco) que se estendem para fora da superfície celular contendo partículas virais (proteína M em vermelho).

Ao focar no comportamento fundamental do vírus – como ele seqüestra as principais proteínas humanas e as usa para se beneficiar e nos prejudicar – a equipe conseguiu identificar uma família de medicamentos existentes chamados inibidores de quinase que parecem oferecer o tratamento mais eficaz até agora. COVID-19.

“Testamos vários desses inibidores de quinase e alguns são melhores que o remdesivir”, disse Nevan Krogan, um dos mais de 70 autores do novo artigo, e diretor do Quantitative Biosciences Institute da Universidade da Califórnia, em São Francisco.

“Este artigo mostra quão completamente o vírus é capaz de religar todos os sinais que acontecem dentro da célula. Isso é realmente notável e é algo que ocorre muito rapidamente (assim que duas horas após a infecção das células)”, disse Andrew Mehle, professor associado de microbiologia médica e imunologia na Universidade de Wisconsin-Madison.

O sistema de comunicação conhecido como sinalização celular, permite que as células cresçam e detectem e respondam a ameaças externas. Erros na sinalização celular podem levar a doenças como câncer e diabetes.

Mehle, que não participou do estudo, disse que o trabalho mostra que os cientistas estão enfrentando um inimigo assustador no novo conronavírus. “Estas são máquinas altamente eficientes e ajustadas evolutivamente que tornarão muito desafiador o desenvolvimento de terapêuticas”, afirmou ele.

Uma abordagem diferente

Desde o início da pandemia, Krogan e seus colegas adotaram uma abordagem diferente da de muitos pesquisadores que procuram tratamentos para o novo vírus.

Muitos cientistas têm rastreado milhares de medicamentos já aprovados para outros usos para determinar se eles também podem ser usados ​​para tratar o COVID-19.

“Não estamos fazendo isso”, disse Krogan. “Estamos dizendo: ‘Vamos entender a biologia subjacente por trás de como o vírus nos infecta, e vamos usá-la contra o vírus’. “

Na busca por tratamentos, muitos cientistas se concentraram nas principais proteínas do vírus – especialmente a proteína Spike, que permite que as células virais se liguem às células humanas.

Imagem por microscopia de fluorescência de células epiteliais humanas retiradas do cólon e infectadas com SARS-CoV-2, o vírus que causa o COVID-19. A proteína N viral (vermelha) seqüestra a Caseína Kinase II humana (verde; co-localização em amarelo) para produzir putativamente protrusões de filopodia ramificadas (caixas de contorno brancas) para permitir o surgimento de partículas virais e a infecção de células próximas.
Krogan e sua equipe olharam na direção oposta, concentrando-se nas proteínas humanas, em vez daquelas no vírus. Dezenas de proteínas humanas desempenham um papel crítico no processo da doença, porque o vírus precisa delas para infectar pessoas e fazer cópias de si mesma.

Há uma vantagem importante no desenvolvimento de tratamentos voltados para as proteínas humanas, e não para as virais. As proteínas virais podem sofrer mutações, causando o desenvolvimento de resistência aos medicamentos direcionados a elas. As proteínas humanas são muito menos propensas a sofrer mutações.

Em abril, Krogan e seus colegas publicaram um estudo na revista Nature, mostrando que 332 proteínas humanas interagem com 27 proteínas virais.

Feixiong Cheng, pesquisador de PhD que dirige um laboratório no Instituto de Medicina Genômica da Cleveland Clinic, chamou o mapeamento das interações entre essas proteínas “uma estratégia nova e poderosa” para encontrar medicamentos existentes que possam ajudar os pacientes com COVID-19.

No novo estudo, a equipe internacional da Krogan analisou mais profundamente a biologia, concentrando-se em como o novo coronavírus altera um processo complexo chamado fosforilação. Esse processo atua como uma série de interruptores on-off para diferentes atividades celulares, incluindo crescimento, divisão, morte e comunicação entre si.

“O que eles fizeram é realmente um próximo passo fantástico”, disse Lynne Cassimeris, professora de ciências biológicas da Universidade de Lehigh, explicando que o trabalho se baseia no artigo anterior e aplica conhecimentos de biologia celular adquiridos nos últimos 30 anos.

“É um salto incrível. Sabemos que o vírus precisa manipular essas proteínas humanas. Agora temos uma lista do que está mudando ao longo do tempo”.

Cassimeris disse que o mapeamento dessas mudanças permite que os pesquisadores procurem medicamentos que possam intervir em pontos específicos.

Os cientistas descobriram que os interruptores on-off mudaram significativamente em 40 das 332 proteínas que interagem com o novo coronavírus.

As alterações ocorrem porque o vírus disca para cima ou para baixo 49 enzimas chamadas cinases. A marcação para cima ou para baixo das quinases faz com que elas alterem 40 das proteínas que interagem com o vírus.

Imagine as cinases como guardas protegendo nossa saúde até que o novo coronavírus as jogue contra nós. Em cada caso, no entanto, o novo estudo identificou tratamentos que podem impedir o vírus de transformar guardas em agressores.

O vírus seqüestra mais poderosamente uma cinase chamada CK2, que desempenha um papel fundamental na estrutura básica da célula, bem como em seu crescimento, proliferação e morte.

Isso levou os cientistas a investigar um medicamento chamado Silmitasertib. Testes descobriram que esta droga inibe a CK2 e elimina o novo coronavírus.

Imagem de microscopia eletrônica de células do rim de uma macaca verde africana, infectada pelo SARS-CoV-2, o vírus causador do COVID-19. As células infectadas produzem tentáculos conhecidos formalmente como filópodes (azul) que se estendem para fora da superfície celular para permitir o surgimento de partículas virais (laranja) e a infecção de células próximas.

Eles também descobriram que o vírus tem um efeito dramático em um caminho – um grupo de quinases que formam uma cascata, semelhante a um dominó em queda. O vírus seqüestra essa cascata, de modo que o resultado final se torna uma reação exagerada do sistema imunológico.

A descoberta do estudo sobre esse caminho pode ajudar a explicar a reação exagerada extrema – uma tempestade de citocinas – que faz com que o sistema imunológico mate os tecidos saudáveis ​​e os doentes, levando a mais da metade das mortes por COVID-19.

Fonte: Nature